O seriado foca-se nos relacionamentos entre uma família liderada por Jay Pritchett (Ed O'Neil), que após divorciar-se, casou-se com a jovem colombiana Gloria Delgado (Sofia Vergara), mãe do pré-adolescente Manny Delgado (Rico Rodriguez). O pai da família tem dificuldade em adaptar sua família à chegada de novas pessoas. Enquanto isso, Gloria lida com o machismo, a xenofobia e lidar com a adolescência do filho, o atípico Manny. Enquanto Luke (Nolan Gould), Alex (Ariel Winter) e Haley (Sarah Hyland) se preocupam com questões típicas da juventude, Delgado é um menino romântico, poético e intelectual. A filha de Jay, Claire Dunphy (Julie Bowen) e o esposo que o pai detesta, Phil (Ty Burrell), pais de Haley, Alex e Luke preocupam-se com os estresses cotidianos, como a escola, o trabalho e a rebeldia e o filho Mitchell (Jesse Tyler), casado com seu marido Cameron (Eric Stonestreet) vivem situações humorísticas diariamente. A série aborda diversos pontos das famílias atuais, como a homossexualidade, a adoção e o divórcio.

O espetáculo gira em torno de três famílias que são interligadas através de Jay Prichett e seus filhos, Claire e Mitchell. Jay Prichett (Ed O'Neill), o patriarca, é casado com uma mulher muito mais jovem, Gloria (Sofía Vergara), uma apaixonada mãe, que, sempre apoia o filho dela, Manny (Rico Rodriguez). Claire (Julie Bowen) é uma dona de casa e mãe que se casou com Phil (Ty Burrell), um agente imobiliário e auto-proclamado "pai legal". Eles têm três filhos: Haley (Sarah Hyland), a adolescente estereotipada, Alex (Ariel Winter), a filha do meio inteligente e Luke (Nolan Gould), o filho mais novo. Mitchell (Jesse Tyler Ferguson), um advogado, e seu parceiro Cameron (Eric Stonestreet) adotaram uma bebê vietnamita, Lily (Aubrey Anderson-Emmons). Na primeira temporada, o salário do elenco adulto variou entre US $ 30.000 e US $ 90.000 por episódio.

A série também teve vários personagens recorrentes. Reid Ewing apareceu em vários episódios como o namorado de Haley, Dylan. Fred Willard estrelou como o pai de Phil, Frank Dunphy, e mais tarde foi indicado como 62 Primetime Emmy Awards para Melhor Ator Convidado em Série de Comédia, mas perdeu para Neil Patrick Harris é seu desempenho em Glee. Shelley Long apareceu em ambas as temporadas como a ex-mulher de Jay e mãe biológica de Claire e Mitchell, DeDe Pritchett. Nathan Lane apareceu duas vezes durante a segunda temporada como amigo de Cameron e um colega de Mitchell, Pepper Saltzman.

Também aparece em alguns episódios o cão de Jay e Gloria, Stella. Stella foi interpretada por Brigitte, mas agora está sendo interpretada por Beatrice.