A série é estrelada por Zooey Deschanel como Jessica "Jess" Day, uma garota esquisita e adorável que descobre que o namorado a traí e por isso precisa arrumar um novo lugar para morar. Ela acaba arrumando um lugar onde moram três homens: Nick, um barman; Schmidt, um conquistador profissional, e Winston, um jogador de basquete. Completam este grupo improvável a esperta amiga modelo de Jess, Cece. Juntos, os amigos tentam ajudar Jess a aprender sobre o amor, a vida e principalmente sobre si mesma, enquanto ao mesmo tempo, eles aprendem mais sobre si mesmos.

• Jessica "Jess" Day Zooey Deschanel, é uma professora que foi traída por seu namorado e vai morar com três caras em um apartamento. Os três rapazes têm espaço desde que seu antigo colega, Winston Bishop, saiu.
• Nick Miller Jake Johnson, novo companheiro de quarto de Jess. Nick é um bartender que também passou por um recente término em um relacionamento.
• Schmidt Max Greenfield, novo companheiro de quarto de Jess. Schmidt é o "cretino" estereotipado do grupo.
• Winston Bishop Lamorne Morris, novo companheiro de quarto de Jess e o original roommate "falta" que deixou espaço para Jess para passar por Winston retorna de jogar basquete na Letónia no segundo episódio.
• Cece Meyers Hannah Simone, amiga de Jess, uma modelo.