Sheldon, físico teórico com doutorado em Teoria "M", ou Teoria das Cordas, é o melhor amigo, colega de apartamento e de trabalho de Leonard. Sheldon é um personagem marcante devido às suas várias manias, que podem ser consideradas sintomas da Síndrome de Asperger ou Transtorno obsessivo-compulsivo. Sheldon possui uma maneira peculiar de fazer piadas, utilizando a palavra "Bazinga" para dar tom de ironia às suas piadas sem graça. Além disso ele é o único personagem da série que não dá importância para as relações sociais, além de ser um gênio com memória eidética. Por essa razão, ele frequentemente aborrece ou insulta as pessoas com suas observações estritamente lógicas e carente de emoções. Ele iniciou um relacionamento com Amy Farrah Fowler na terceira temporada, mas sem nenhum tipo de contato físico.

Dentro desse grupo nerd, Leonard é o personagem mais sensato e o que mais compreende a vida fora dos círculos científicos, mesmo que isso não o ajude muito na sua vida social. Por morar com Sheldon, ele teve que se adaptar às manias estranhas e as vezes irritantes do amigo. Ele é frequentemente humilhado por Sheldon, que não o coloca à sua altura por ele ser "apenas" um físico experimental. Leonard se mostra interessado pela bela vizinha Penny logo no primeiro capítulo da série e começam um namoro na terceira temporada. Terminado o namoro, eles ainda mantém um pouco mais do que a amizade, dependendo da situação e do humor de cada um. Ele teve um relacionamento com a advogada Priya, irmã de Raj na quarta e quinta temporadas.

Penny é a bela vizinha de Sheldon e Leonard. Cobiçada por todos os personagens (com exceção de Sheldon), ela teve alguns encontros com Leonard na segunda temporada, mas que não foram bem-sucedidos. Apesar disso, eles tiveram um relacionamento na terceira temporada e continuam se vendo de vez em quando. Sagitariana,Natural de Omaha,Nebraska, sonha em ser "atriz/cantora", mas acabou por trabalhar em uma lanchonete chamada Cheesecake Factory enquanto "espera uma oportunidade". Penny vivia se relacionando com homens truculentos, musculosos e não muito inteligentes. Depois de conhecer os nerds, ela culpa Leornard por não suportar mais sair com homens burros. Penny é bastante habilidosa no trato social, o que contrasta bastante com o estilo dos nerds.

Howard, ou "Wolowizard" (seu apelido na internet) é o único dos quatro amigos que não tem doutorado (sendo constantemente alvo de piadas por isso), pois possui "apenas" mestrado em engenharia. Ele trabalha no campo da engenharia espacial e vive com a mãe judia, de quem só se escuta a voz e sempre aos berros. Mulherengo, e sempre dando cantadas em Penny e em qualquer mulher que aparecer, ele é um verdadeiro fracasso em relacionamentos (temporadas 1, 2 e 3). No meio da terceira temporada ele começou um relacionamento com uma amiga de Penny chamada Bernadette, que também trabalha na Cheesecake Factory, e casou-se com ela no final da quinta temporada às vésperas de ir ao espaço. Bernadette tem doutorado em biologia, o que deixa Howard ainda mais inferiorizado.

"Raj", como é carinhosamente chamado pelos amigos, é o melhor amigo de Howard, doutor em astrofísica e também trabalha no departamento de física da Caltech. Originário da Índia, Raj não consegue falar com mulheres (e, segundo ele, com "homens afeminados"), a não ser quando está sob efeito de alguma bebida alcoólica, especificamente um drink chamado Grasshopper. Mesmo embriagado, suas investidas são, muitas vezes, lamentáveis. Saiu em uma matéria da revista People intitulada 30 under 30 to watch for. Em um episódio, foi comparado por Howard ao personagem Apu, do seriado Os Simpsons. Ele tem uma irmã, Priya, que teve um relacionamento com Leonard na quarta e quinta temporadas. Apesar de Raj proibir veementemente esse namoro, os dois simplesmente o ignoravam.

No último episódio da terceira temporada, Howard e Raj inscrevem Sheldon em um programa de encontros pela internet, que prometia "O par perfeito para qualquer pessoa". Acabam encontrando a Amy, uma neurocientista, que mais parece a versão feminina do Sheldon. Sheldon e Amy começam uma amizade, que é considerada por todos como um namoro (Howard e Raj apelidaram-os de Shamy), fato negado por Sheldon várias vezes: "Ela é uma garota, ela é minha amiga, mas não, ela não é minha - desculpe por isso - "namorada" ("She is a girl, she is my friend, but she is not my -sorry for that- "girlfriend" "). Na versão original em inglês, essa frase soa como um trocadilho entre namorada (girlfriend) e amiga (girl friend, numa tradução literal). Na 6ª temporada Amy consegue fazer com que Sheldon a reconheça como namorada, mesmo não havendo nenhum tipo de contato físico entre eles, apesar das investidas de Amy.

Namorada de Howard na terceira temporada ela foi apresentada a ele por Penny, com quem trabalha na Cheesecake Factory. Era uma personagem recorrente da série, passando a fazer parte do elenco fixo na quarta temporada. Bernadette é bióloga e tem doutorado, o que deixa Howard ainda mais inferiorizado em relação aos demais. Mesmo assim, ela consegue manter um relacionamento "quase" normal com a mãe dele. Ela se casou com Howard no final da quinta temporada.

Dono da loja de revistas em quadrinhos, é um rapaz bem tímido, já chegou a sair uma vez com Penny, causando uma grande confusão na cabeça de Leonard. A partir da 6ª temporada Kevin foi promovido para o elenco regular,mas não irá aparecer em todos os episódios.